Enfermedades de nuestro otro genoma

Las familias se quedan más tranquilas cuando les dices “tu hijo tiene esta enfermedad por esto” que si escuchan “tiene esta enfermedad y no sabemos por qué”. Así de claramente se expresa Julio Montoya, director de uno de los centros de referencia en este país para un tipo de dolencias de las que pocos hemos oído hablar: las enfermedades mitocondriales.

Incurables, los investigadores que se dedican a este tema, como este catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular de la Universidad de Zaragoza, están muy preocupados por quienes las sufren. “Me afecta mucho que a un paciente no le encontremos la mutación que puede causar su enfermedad. Si además llegas a conocerle, cosa que no es normal por estar en la Universidad, y ves cómo está… es peor”. Y es que los enfermos son, fundamentalmente, niños y niñas.

Las mitocondrias -unos orgánulos que se encuentran en el interior de las células- son responsables, entre otras cosas, de la respiración celular. “Utilizan el oxígeno para producir ATP (energía)”. El origen de las mitocondrias fue desvelado en los años 60 por la microbióloga Lynn Margulis: derivan de una bacteria ancestral, capaz de utilizar el oxígeno para obtener energía, que simbiotizó con una protocélula. Por eso contienen un ADN propio, independiente del que se encuentra en el interior del núcleo celular.

En 1981, mucho tiempo antes del famoso programa Genoma Humano, se determinó la secuencia completa de su ADN formado por 16.569 pares de bases y tan solo 37 genes (unas 3.000 veces mas pequeño que el menor de nuestros cromosomas). Y fue en 1998 cuando se describieron por primera vez mutaciones en este ADN asociadas a enfermedades genéticas humanas.

La ruta bioquímica que porporciona energía a la célula es el llamado sistema de fosforilación oxidativa, OXPHOS, formada por numerosas proteínas, muchas de ellas codificadas en el ADN mitocondrial (ADNmt). Por eso, las enfermedades mitocondriales están asociadas a un fallo en este sistema: “Son déficits en la producción de energía. Cuando esta falta, la célula falla, el órgano falla y aparece la enfermedad”, añade Julio Montoya.

Una particularidad del ADNmt es que solo se hereda por vía materna. Esto significa que la madre lo transmite a todos sus descendientes, pero las hijas lo pasarán a la siguiente generación. Así pues, estas enfermedades pueden presentar todos los modelos de herencia. Los genes mutados pueden encontrarse en los cromosomas del núcleo y heredarse del padre o la madre, o pueden estar en el mitocondrial y heredarse exclusivamente de la madre. Para complicar aún más la situación, en muchos individuos las mutaciones no se heredan, sino que aparecen de novo en el propio paciente.

Además hay otro rasgo que hace más difícil el diagnóstico de estas enfermedades. Como es bien sabido, cada gen nuclear puede encontrarse en tres estados: las dos copias de los dos cromosomas paterno y materno son normales (homocigoto normal), las dos copias de los dos cromosomas están mutadas (homocigoto mutante) o una copia es normal y la otra mutada (heterocigoto). Sin embargo, “en las células hay muchas mitocondrias y en cada una muchas moléculas de ADNmt, lo que representa la presencia de miles de copias de este genoma”, dice Montoya.

Así pues, el porcentaje de genes mutados puede variar de 0 a 100%. “Cuando las células se dividen, las mitocondrias se reparten entre las células hijas al azar y el porcentaje de mutación puede variar de una célula, órgano o tejido a otro”. La presencia de bajos porcentajes de la mutación no producirán ningún defecto, pero “a medida que el porcentaje incrementa, disminuyen los niveles de energía y comienzan a aparecer los síntomas clínicos”. La cuestión se complica más todavía porque el mismo porcentaje de mutación en diferentes tejidos puede provocar que uno manifieste el defecto y el otro no. Es más, la misma mutación puede provocar dos enfermedades distintas, posiblemente porque el porcentaje de mutación en cada órgano es diferente.

En definitiva, para que la enfermedad se manifieste debe tenerse una cierta cantidad de ADNmt mutado en determinados órganos. “Si en una persona con una enfermedad mitocondrial se analizaran diferentes tejidos, el porcentaje de mutación sería distinto. Por eso es muy importante utilizar en nuestros análisis el tejido más dañado”, comenta Montoya, y esto no es siempre posible.

Lo más doloroso sucede cuando los investigadores buscan una mutación y no la encuentran. “Ahora tengo una paciente -comenta con tristeza Montoya- que tiene una enfermedad muy severa. Hemos buscado mutaciones y no las encontramos, aunque sabemos que posee un 60% de depleción, falta de ADNmt, en músculo. No es suficiente para justificar la enfermedad, necesitamos un 70% como mínimo. Pero la dolencia que tiene afecta al cerebro… y el cerebro es imposible estudiarlo si no está muerto el niño”.

En la actualidad, y tras más de 2.200 pacientes analizados, el equipo de Julio Montoya ha obtenido resultados coincidentes con otros países. “Aproximadamente en el 16% de los pacientes encontramos una mutación común”. A ellas debemos sumar otras nuevas, descritas por primera vez en su laboratorio, “con las que llegamos al 18%”. Estas cifras son similares a las encontradas en otros estudios, en particular en Francia, donde cuentan con la que posiblemente sea la mejor red nacional sobre patología mitocondrial. “En el resto de pacientes aún no hemos encontrado nada, pero continuamos buscando, ya que no es raro que hallemos la mutación muchos años después, incluso tras el fallecimiento del paciente”.

Uno de los problemas a los que se enfrentan los investigadores es demostrar que una mutación nueva es patológica. Para ello, el grupo de Montoya construye cibridos transmitocondriales, “líneas celulares en cultivo a las que hemos quitado el ADNmt; tienen mitocondrias pero sin su ADN” que se fusionan con plaquetas de los pacientes, que no tienen núcleo pero sí mitocondrias. “Al hacerlo creamos células con un núcleo normal pero con el ADNmt mutado del paciente”, añade. Cambios en la actividad celular de estos cíbridos demuestran que existe una relación causa-efecto.
Indicios, pruebas y el consuelo de saber porqué un ser humano sufre semejantes enfermedades es lo que ofrece este grupo de investigación. Que no es poco.

10 Comentarios Agrega el tuyo

  1. Lo que más me gusta de este blog es la mirada ética que aporta a la ciencia. Creo que la mejor forma de divulgar la ciencia es siendo empático con el ser humano. Tú lo consigues, Miguel Ángel, por eso te considero uno de mis maestros. Gracias por estas anotaciones llenas de humanidad.

    Por cierto que este año tengo (también) que impartir biología en 3º y 4º, me guardo el link de este post para mis alumnos.

  2. es doloroso para una madre saber que la enfermedad -quizá mortal- de un hijo (como el caso de la hemofilia- sea por “culpa” de sus genes.

    apoyo la investigación, por supuesto, pues puede evitar que muchas madres traigan a este mundo hijos con graves enfermedades, pero me resulta dificil de admitir el hecho de que el padre del enfermo siente alivio al conocer que la enfermedad de su hijo es algo que le ha dejado en herencia.

  3. Arturo dice:

    Hola, primera vez que paso por tu blog y me ha parecido bastante interesante.

    Llegué hasta aquí un poco buscando respuesta a una duda que me surgió leyendo un articulo de la revista impresa Planeta Fascinante. Hablaba sobre operaciones a “cerebro abierto”. Decia que en este tipo de operaciones el paciente siempre estaba consciente pero que, sin em bargo, no sentía ninglun tipo de dolor…cómo puede ser ésto?

    Disculpa si mi pregunta es muy obvia, pero me gustarñia que un profesional me lo aclarara.

    Muchas gracias!

  4. Virgi dice:

    Que tal arturo, yo tambien leo Planeta Facinante y leí el articulo del que hablas y ,e surgio exactamnente la mis ma duda, asi que no te sientas tonto, ya somos dos jeje.

    Bueno esperemos respuesta entonces

    saludos!

  5. yladah dice:

    ¿Y el transhumanismo? ¿Piensas hablar de él?

  6. vero dice:

    hola me gustaria tener mas informacion sobre la deplecion adn mitrocondial ya que hace 4 años sufri la perdida de mi hijo con solo 11 meses por esta causa ,la infomacion que tengo es minima y no me atrevo a volver a intentarlo sin saver que podria evitarlo o quizas no me he hecho la prueba conveniente .me gustaria que vosotros me dierais alguna informacion ,un saludo.veronica 25 ,murcia

  7. masabadell dice:

    Vero: Lo mejor es que te pongas en contacto con tu médico o directamente con este equipo de investigación. Ellos sabrán donde dirigirte.
    ¿El transhumanismo? Espero que en breve…
    Creo que es mejor saber por qué e mueres a no conocer la cuasa. Es más angustiante…
    Y, finalmente, lo cierto es que no sé cuál es la técnica por la cual se anestesia el cerebro para que no sienta nada. Intentaré buscarlo…

  8. vero dice:

    Muchas gracias por contestar se que sera complicado ,mañana voy ha ver al doctor que trato el caso en el hospital Virgen de la Arraxaca en Murcia .¿como puedo contactar con el equipo de investigacion ?Necesito toda la informacion posible espero encontrarla con vosotros .UN SALUDO.Vero

  9. wilfredo peralta ardila dice:

    el equiopo del docotr montoya nos ha devuelto la vida; ahora sabemso mas sobre la emfermedad de carlitos y vamos a saber mas cuando ellos os hagan el analisis del adn mitocondrial, eso se va a descubrir mas rapido y mas pronto que tarde vamos a tener la esperanza de poder encontrar una cura

    les envio un abrazo inmenso a todos y los cubro con las sangre de cristo para que sean iluminados por Dios

  10. Anónimo dice:

    Hola soy ana y tengo una hija de 4 años a la que le hicieron la prueba del piruvato-lactato le dio positivo, ahora estoy esperando para hacerle una segunda analitica para ver si fue un falso positivo o no, me gustaría saber que porcentaje puede haber de falsos positivos o que porcentaje tiene de padecer la enfermedad.

Responder

Por favor, inicia sesión con uno de estos métodos para publicar tu comentario:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s